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    我國學者揭示人T細胞受體-共受體復合物組裝的分子機制

    日期 2019-09-23   來源:生命科學部   作者:李碩 杜全生 馮雪蓮  【 】   【打印】   【關閉

    圖. TCR-CD3復合物的整體結構圖

      在國家杰出青年科學基金項目(批準號:31825008, 31725007)資助下,哈爾濱工業大學黃志偉實驗室和北京大學高寧實驗室合作,首次解析了人T細胞受體-共受體(TCR-CD3)復合物(包含全部8個亞基)的高分辨率冷凍電鏡結構,通過對該結構的分析,揭示了TCR和CD3亞基在膜外側以及膜內識別、組裝成功能復合物的分子機制,從而回答了免疫領域關于T細胞受體結構的基礎科學問題,對解析T細胞活化的分子機制具有重要的科學意義,同時也為開發基于T細胞受體的免疫療法提供了參考。相關研究成果以“Structural Basis of Assembly of the Human TCR-CD3 Complex” (人T細胞受體-共受體復合物組裝的結構基礎)為題,于2019年8月29日在Nature(《自然》)上在線發表。哈爾濱工業大學黃志偉教授和北京大學高寧教授為論文的并列通訊作者。文章鏈接:https://www.nature.com/articles/s41586-019-1537-0。

      T細胞免疫反應包括由TCR首先識別抗原呈遞細胞(APC)上結合了抗原肽的MHC復合物(pMHC),然后TCR通過其結合的共受體(CD3)將抗原信號傳遞到CD3的ζ亞基的胞內ITAM區域,進而啟動T細胞內級聯免疫信號通路殺死病原感染細胞或腫瘤細胞。

      大多數成熟T細胞(約95%)的TCR由通過二硫鍵相連的α和β兩條異二聚體肽鏈組成,TCRα/β的可變區(Vα和Vβ)負責識別抗原信號,TCRα/β與含有γ/ε、δ/ε’和ζ/ζ’六個亞基進行信號傳遞的共受體CD3組成TCR-CD3受體復合物,該復合物決定著T細胞的發育、激活以及對病原的免疫反應。在過去20年中,人們對TCR胞外可變區如何識別各種抗原進行了很深入的研究,但作為細胞免疫基礎科學問題之一的TCR-CD3復合物組裝以及信號轉導的結構基礎仍然未知。

      研究團隊首先對不同人的細胞庫進行目的TCR的篩選確定研究對象,通過化學交聯辦法純化蛋白復合物樣品,通過冷凍電鏡解析了第一個來源于人的TCRα/β-CD3復合物的3.7 ?的高分辨率結構。該TCR-CD3復合物結構包含完整的胞外結構域(ECD)以及所有跨膜區域,結構顯示其由1:1:1:1的TCRα/β:CD3γ/ε:CD3δ/ε’:CD3ζ/ζ’八聚體亞基組裝形成,這與之前的生化研究結果一致。TCR-CD3復合物的胞外區域由TCRα/β的恒定區以及連接胞外和膜內的連接肽結合CD3的γ/ε和δ/ε’兩個二聚體模塊組裝而成,TCR-CD3復合物胞外區域的組裝在接近細胞膜的外側形成類三次對稱的結構,TCRβ亞基的恒定區位于該三次對稱結構的中心位置。CD3膜內部分由ζ/ζ’亞基的兩個跨膜螺旋和γ/ε以及δ/ε’亞基的跨膜螺旋結合形成桶狀構象。TCR-CD3復合物膜內組裝由TCRα/β的兩個跨膜螺旋通過疏水和電荷作用插入CD3筒狀跨膜結構中形成。因此,TCR-CD3各亞基近膜側的連接肽以及膜內區域的強相互作用對整個復合物的組裝起著關鍵作用。研究團隊將該復合物結構與結合有pMHC的TCRα/β胞外的區域結構比較發現,pMHC的結合并沒有引起TCRα/β結構的明顯變化。

      文章審稿人對該項研究給予高度評價:“該研究工作代表了細胞適應性免疫的分子機理研究的一個重要里程碑。通過闡明第一個在膜上組裝的T細胞受體和其CD3共受體的結構,極大地增加了我們對T細胞識別抗原反應的激活機制的理解。”中國科學院院士施一公教授也對該項研究給予高度評價,認為“該研究解決了世界頂級科學家們一直想解決的細胞適應性免疫的一個重要科學問題,是理解細胞適應性免疫機制的重要里程碑”。




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